La ricerca medica contro i tumori è una strada ancora tutta da percorrere. Se però molti passi avanti sono già stati fatti lo si deve ai progressi in campo di biologia cellulare e molecolare, della genetica e dell’immunologia, le cui applicazioni pratiche alla medicina oncologica potevano essere facilmente previste. Anche campi meno contigui come la fisica, la matematica, la scienza dei materiali e le scienze computazionali hanno contribuito a far progredire la ricerca delle cure per questa malattia. Sebbene le applicazioni delle scoperte relative al cancro in queste ultime aree siano state meno immediatamente evidenti nella maggior parte dei casi, esse hanno contribuito allo sviluppo delle tecnologie avanzate e dei metodi analitici che sono oggi essenziali per la ricerca e per l’oncologia clinica. Ne abbiamo parlato con il professor Armando Santoro, direttore di Humanitas Cancer Center e Responsabile Unità Operativa Oncologia medica ed Ematologia.
I meccanismi che trasformano le cellule sane in cancerose
Medici e ricercatori stanno ancora lavorando per capire esattamente come le cellule normali diventano cancerose, come il “microambiente” tumorale influenza lo sviluppo e la progressione del cancro, come i tumori sfuggono agli attacchi del sistema immunitario e il ruolo dell’invecchiamento nello sviluppo di questa patologia ancora non sempre curabile.
L’acquisizione di una comprensione completa dei cambiamenti molecolari che guidano lo sviluppo e la progressione dei tumori maligni è stato un obiettivo a lungo ricercato nella ricerca sul cancro. Un importante passo avanti verso questo obiettivo è stato raggiunto da The Cancer Genome Atlas (TCGA), un programma sponsorizzato congiuntamente da NCI e dal National Human Genome Research Institute, che fa parte del NIH.
Il TCGA ha determinato le principali caratteristiche molecolari di 33 dei più comuni tipi di tumore attraverso un’analisi approfondita dei campioni tumorali prelevati da oltre 10 mila pazienti. I risultati del TCGA hanno portato ad una nuova comprensione del cancro a livello molecolare e hanno ampliato la classificazione del tumore al di là del tipo di organo o di tessuto per includere sottotipi di cancro in base alle loro caratteristiche molecolari (ad esempio, i quattro principali sottotipi molecolari del cancro al seno femminile: luminale A, luminale B, triplo-negativo di tipo basale e HER2-espressivo).
L’Atlante che ha raccolto le informazioni sui genoma dei tumori ha determinato le principali caratteristiche molecolari di 33 dei tipi più comuni di cancro.
I dati TCGA sono pubblicamente disponibili per ulteriori analisi attraverso i Genomic Data Commons (GDC) del NCI, che costruirà il primo “Cancer Research Data Commons”. Le informazioni provenienti dal TCGA e da altre ricerche hanno anche permesso di avviare la progettazione di nuovi programmi di ricerca, come il NCI Molecular Analysis for Therapy Choice (NCI-MATCH) e il NCI-Children’s Oncology Group Pediatric MATCH clinical trials.
Altre ricerche finanziate dal NCI hanno fornito una prima comprensione di come la comunicazione tra le cellule tumorali e le altre cellule del corpo contribuiscano alla crescita delle cellule tumorali e come la plasticità delle cellule tumorali può portare alla loro resistenza a trattamenti specifici.
Confronto delle caratteristiche molecolari di diversi tipi di tumore
Il confronto delle caratteristiche molecolari dei diversi tipi di tumore può fornire una migliore comprensione delle loro somiglianze e differenze e migliorarne la classificazione. Entrambi i fattori sono utili per lo sviluppo di nuovi trattamenti e di future sperimentazioni cliniche. Nel 2018, un consorzio di ricercatori internazionali e finanziati dal NCI ha riportato i risultati di un’analisi dei dati TCGA e delle corrispondenti informazioni cliniche.
I risultati di questa massiccia impresa sono stati suddivisi in tre categorie principali: modelli di cellule di origine, processi oncogeni e percorsi di “segnalazione” cellulare. Nella prima categoria, i dati suggeriscono che diversi tipi di tumore possono essere raggruppati a seconda del tipo di cellula da cui si ritiene che abbiano avuto origine, una scoperta che aumenta la nostra comprensione di come il tessuto in cui nasce un cancro può influenzare le sue caratteristiche molecolari. I dati della seconda categoria forniscono un’ampia visione dei processi molecolari a livello genomico che guidano lo sviluppo e la progressione delle cellule cancerose. Infine, i dati della terza categoria descrivono nel dettaglio le alterazioni nelle vie di segnalazione cellulare che le cellule tumorali utilizzano per sostenere la loro crescita e sopravvivenza.
Come avviene la comunicazione fra le cellule tumorali e quelle normali?
La ricerca ha dimostrato che le cellule tumorali comunicano con le cellule normali vicine e spesso utilizzano alcune delle loro funzioni per sostenere la crescita e la progressione del tumore. Tuttavia, è necessaria una comprensione dettagliata dei canali di comunicazione e dei meccanismi utilizzati dalle cellule tumorali. I finanziamenti del NCI stanno contribuendo a far progredire la ricerca in questo settore.
Nel 2017, un team internazionale di ricercatori finanziati dal NCI presso il Cold Spring Harbor Laboratory di New York e i loro colleghi hanno dimostrato che i tumori del pancreas inducono risposte fisiologiche diverse dai fibroblasti (cellule del tessuto connettivo) che sono più vicini a loro che dai fibroblasti che sono più lontani. I ricercatori hanno concluso che i fibroblasti più vicini a un tumore sono influenzati da interazioni dirette con le cellule tumorali, mentre i fibroblasti più lontani sono influenzati da sostanze secrete dalle cellule tumorali che si diffondono verso di loro. La piena comprensione di questi meccanismi di comunicazione a corto raggio può aprire uno spiraglio: le vulnerabilità di questi processi comunicativi possono essere sfruttati terapeuticamente per bloccare la crescita tumorale.
Identificare gli elementi che sopprimono l’immunità antitumorale
Le risposte immunitarie antitumorali sono effettuate principalmente da linfociti T citotossici, o cellule T killer. L’attività di queste cellule può essere inibita in vari modi come parte della normale regolazione dell’intensità e della durata delle risposte immunitarie. Tuttavia, alcuni di questi normali meccanismi inibitori possono essere utilizzati dai tumori per aiutare le cellule cancerose ad eludere il sistema immunitario.
Recentemente, gli scienziati del programma di ricerca intramurale del NCI hanno scoperto che due elementi essenziali nel microambiente tumorale, vale a dire l’ossigeno e il potassio, possono essere sfruttati per sopprimere l’attività citotossica delle cellule-T. Le cellule T di tutti i tipi contengono proteine sensibili all’ossigeno chiamate proteine PHD. Quando sono presenti elevate quantità di ossigeno, come nei polmoni, l’attività di queste proteine crea un ambiente immunosoppressivo che favorisce la crescita tumorale. Di conseguenza, le cellule morte e morenti all’interno dei tumori rilasciano potassio nel microambiente tumorale, aumentando la concentrazione extracellulare di questo elemento, che sopprime l’attività delle cellule T citotossiche. La ricerca in corso si sta concentrando ora sullo sviluppo di strategie contro questi e altri meccanismi che inibiscono le risposte immunitarie antitumorali.
Approfondire la struttura biologica delle oncoproteine da fusione
Le proteine di fusione sono create dall’unione, o fusione, di due geni separati che codificano proteine diverse. Si trovano comunemente nel cancro, specialmente nei tumori infantili, e spesso guidano lo sviluppo del tumore. Quando le proteine di fusione contribuiscono alla formazione del tumore, sono chiamate oncoproteine di fusione. A causa del loro importante ruolo nel guidare lo sviluppo del cancro, comprendere la biologia di queste oncoproteine e trovare modi per inibire le loro attività è una delle principali priorità nella ricerca sul cancro, così come un obiettivo del Cancer Moonshot.
Nel 2017, i ricercatori finanziati dal NCI presso l’Università del Texas Health Science Center di San Antonio hanno riportato i risultati di uno studio sull’oncoproteina di fusione EWS-FLI1, che guida circa l’85% dei sarcomi di Ewing. Questi tumori si verificano principalmente nei bambini e nei giovani adulti e si trovano più spesso nelle ossa.
I ricercatori hanno scoperto che EWS-FLI1 aumenta la produzione di cellule tumorali di un enzima chiamato pappalysin-1 (PAPPA), che scompone alcune proteine chiamate insulin-like growth factor binding protein (IGFBPs). La scomposizione degli IGFBPs rilascia il fattore di crescita insulino-simile dell’ormone nell’ambiente locale, dove promuove la crescita delle cellule tumorali.
I ricercatori hanno anche dimostrato che l’inattivazione della PAPPA potrebbe essere una strategia efficace nel trattamento del sarcoma di Ewing. L’aumento dei finanziamenti per la ricerca di base su questa e altre oncoproteine di fusione dovrebbe portare a nuovi approcci terapeutici per i tumori pediatrici e degli adulti.
Opportunità per un maggiore progresso
I progressi nelle tecnologie biomediche e informatiche ci stanno dando gli strumenti per migliorare notevolmente la nostra comprensione della biologia del cancro. Ad esempio, gli scienziati possono ora immaginare e studiare le singole strutture e molecole all’interno delle cellule, comprese le cellule viventi, a livelli di risoluzione senza precedenti.
I tumori sono ecosistemi che contengono una varietà di tipi di cellule, tra cui cellule tumorali, cellule immunitarie, cellule normali associate al tumore (fibroblasti, o cellule stromali), cellule vascolari e cellule neurali. Questi ecosistemi evolvono continuamente durante lo sviluppo del tumore, la progressione e in risposta al trattamento.
Inoltre, le cellule tumorali in regioni separate di un singolo tumore possono differire l’una dall’altra in modi importanti (un fenomeno noto come eterogeneità delle cellule tumorali) e le componenti cellulari e non cellulari del microambiente tumorale possono influenzare il comportamento di un tumore (ad esempio, la sua aggressività o la sua risposta al trattamento).
Data la necessità di una comprensione più completa delle alterazioni molecolari, cellulari e tissutali che guidano lo sviluppo e la progressione del cancro, il Cancer Moonshot supporta la Human Tumor Atlas Network per costruire mappe dettagliate, o atlanti, dei vari componenti dei tumori e delle loro interazioni nel tempo per specifici tumori pediatrici e adulti.
Il ruolo dei microbiomi nello sviluppo dei tumori
Le popolazioni di batteri, funghi e virus, noti collettivamente come microbiomi, abitano la pelle, il colon, la bocca e altri tessuti del corpo, così come alcuni tipi di tumori. Alcuni membri di queste popolazioni microbiche sono coinvolti nello sviluppo del cancro e nell’efficacia dei trattamenti antitumorali. Ad esempio, ricercatori hanno dimostrato che la composizione del microbioma intestinale può influenzare la risposta di un tumore all’immunoterapia.
Nell’indagare come i microbiomi interferiscano o aiutino nei processi di crescita tumorale, dobbiamo ancora identificare le specie microbiche rilevanti e i meccanismi con cui esercitano i loro effetti. In futuro, potremmo essere in grado di modificare la composizione dei microbiomi per ridurre il rischio di cancro e ottimizzare l’efficacia dei trattamenti antitumorali senza causare ulteriori effetti negativi.
Capire l’invecchiamento per capire il cancro
Il maggiore fattore di rischio per il cancro è l’aumento dell’età. Diversi processi associati all’invecchiamento, tra cui la riduzione della capacità di riparazione del DNA e della funzione immunitaria, la diminuzione della capacità rigenerativa delle cellule staminali di reintegrare i tessuti del corpo e l’accumulo nei tessuti di cellule non dividenti, metabolicamente attive (cioè senescenti), che possono secernere fattori che favoriscono l’infiammazione cronica, sono stati collegati allo sviluppo del cancro.
Gli studi per esaminare gli effetti dell’invecchiamento sull’efficacia e la tossicità delle attuali terapie oncologiche sono anche una priorità assoluta per garantire che i pazienti oncologici possano ricevere cure adeguate all’età, il che può richiedere lo sviluppo e la somministrazione di diversi approcci terapeutici per i pazienti anziani.
