Malattie infettive

HIV, la terapia genica con cellule staminali ingegnerizzate

07/05/2018

Sostenere la risposta immunitaria contro il virus dell’HIV grazie a cellule derivanti da staminali modificate in laboratorio in grado di eliminare le cellule infette. È la terapia genica, uno dei campi di ricerca su cui stanno lavorando gli scienziati impegnati nel tentativo di individuare nuovi strumenti terapeutici contro l’infezione da HIV. Un team di ricercatori della University of California di Los Angeles (UCLA) ha pubblicato su PLOS Pathogens i risultati di una ricerca condotta su modelli sperimentali in cui si è valutata l’efficacia di questa possibile terapia. Ne parliamo con il professor Domenico Mavilio, docente dell’Università degli Studi di Milano e responsabile dell’Unità di Immunologia Clinica e Sperimentale di Humanitas.

 

Effetti anche nel lungo periodo

Le cellule interessate sono le cellule staminali ematopoietiche (HSC), presenti nel midollo osseo che danno origine a tutte le cellule del sangue. Queste cellule vengono modificate in laboratorio con l’aggiunta di un gene al fine di ottenere cellule CAR-T ovvero linfociti equipaggiati con un recettore specifico che riconosce nelle cellule infettate da HIV-1 (“cellule bersaglio”) una determinata proteina o antigene.

Il virus dell’HIV non riesce a sopravvivere da solo all’interno del nostro organismo, ma deve parassitare alcune cellule del nostro sistema immunitario per poter sopravvivere e riprodursi. Lo fa attraverso il riconoscimento specifico di recettori di superfice presenti sulla membrana cellulare di alcuni linfociti T, come la molecola CD4. In questo modo, il virus infetta le cellule e di fatto le distrugge. I “nuovi” linfociti CAR T derivati dalle HSC ingegnerizzate sono in grado di disinnescare l’interazione tra il virus HIV e la proteina CD4. Nei test condotti su modelli sperimentali i ricercatori americani hanno visto che queste modifiche di ingegneria genetiche sulle HSC permettevano di ottenere una popolazione di cellule CAR-T anti-HIV-1 con alto potere anti-HIV-1 che persiste nei modelli animali per sue anni.

Questi risultati ci danno la possibilità di sviluppare nuove terapie potenzialmente in grado di rinforzare la risposta immunitaria dell’organismo per eliminare le cellule infette da HIV-1. Queste ultime rappresentano un serbatoio di infezione virale latente al momento impossibile da eradicare e che, di fatto, rende questa malattia cronica ed impossibile da curare in maniera definitiva.

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Terapia genica e antiretrovirali

Tale scoperta rappresenta un enorme passo avanti poiché le terapie antiretrovirali correntemente in uso sono solo in grado di bloccare la replicazione del virus, fermando la sua capacità di far progredire l’infezione verso la malattia conclamata. Questo è il miglior risultato ottenuto sino ad oggi peraltro a caro prezzo da parte dei pazienti che devono assumere per tre volte al giorno ed in modo assolutamente continuativo senza alcuna interruzione diversi farmaci. Pagando anche il caro prezzo di effetti collaterali pesanti e con il rischio continuo di sviluppare una resistenza che rende di fatto la terapia inutile e permette al virus di progredire velocemente come se non si fosse fatto nulla negli anni precedenti. Non esiste infatti al momento nessun farmaco in grado di ammazzare il virus da HIV-1. Solo una risposta efficace del sistema immunitario potrebbe ottenere questo risultato così come succede normalmente per tutte le infezioni virali.

La sfida che abbiamo di fronte con questa nuova tecnologia è quella di creare una risposta durevole nel lungo periodo. Per questo la terapia genica con tecnica CAR-T è emersa come un nuovo strumento per il trattamento di alcune forme di tumore e si è guadagnata l’attenzione della comunità scientifica che sta lavorando per cercare una terapia efficace contro il virus dell’HIV. Secondo i ricercatori della University of California la terapia genica potrebbe essere più efficace se agisse in combinazione con altre opzioni di trattamento proprio come la somministrazione di farmaci antiretrovirali.

“Le cellule CAR derivanti da HSC ed ingegnerizzate con metodiche altamente sofisticate sono state introdotte in primis nei pazienti affetti fa tumori ematologici e sottoposti a trapianti di midollo deli osseo – ha detto il dottor Mavillo, spiegando in che termini la terapia genica potrebbe rappresentare uno strumento terapeutico contro l’infezione da HIV -. Abbiamo osservato in questo modello che dopo l’infusione di CAR-T autologhe (cioè sviluppate da cellule dello stesso paziente per evitare problemi di rigetto), si aveva una loro persistenza nell’organismo per quasi 2 anni durante i quali queste cellule conservavano un altissimo potere anti-tumorale con una tossicità contenuta. Ancora più interessante è stato osservare che la distribuzione dei linfociti CAR-T si concentrava soprattutto nei tessuti linfoidi e nel tratto gastrointestinale, che sono i principali siti anatomici per la replicazione dell’HIV. E persisteva anche nei pazienti immuno-soppressi così come lo sono i pazienti in AIDS”. “Questi risultati – ha proseguito lo specialista – inimmaginabili in ambito onco-ematologico sino a pochi anni fa, hanno fatto in modo che la severa agenzia di regolamentazione americana per l’approvazione e la messa in commercio di nuove terapie (Food and Drug Administratiom o FAD –ndr-) abbia approvato l’uso terapeutico dei linfociti CAR-T per i tumori ematologici come i linfomi. Questo studio dei ricercatori dell’UCLA è importante perché ha dimostrato per la prima volta, la sicurezza e l’efficacia della terapia CAR-T in un grande modello preclinico animale di HIV-1. Questa sperimentazione ha rivelato il potenziale d’uso di questa terapia genica per reindirizzare il sistema immunitario ad una risposta specifica contro HIV-1 che ha il potenziale di eradicare in modo definitivo l’infezione. Abbiamo quindi ora una nuova speranza che però richiederà ancora molti anni di sperimentazioni prima di essere dimostrata essere efficace anche nell’uomo e poter essere trasferita nella comune pratica clinica”.

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